항바이러스 약제 내성 만성 B형 간염 환자의 치료

만성 B형간염으로 진료 중인 47세 남자 환자가 외래를 정기 방문하였다. 환자는 약 7년 전 HBeAg 음성 만성 B형간염으로 진단 받고 라미부딘을 투여 받기 시작하였고, 3년 전 라미부딘 내성으로 인하여 라미부딘을 중단하고 아데포비어 단독요법으로 전환하여 투약 중이었다. 환자는 특별한 증상을 호소하지 않았으며 진찰 소견도 이상이 없었다. 아래 표는 환자의 경과를 요약한 것이다.

시기(년, 월) AST/ALT (U/L) HBV DNA 임상 경과 2004.10 190/245 375 pg/mL 투여 전 검사 → 라미부딘 투여 시작 2005.11 24/32 <0.5 pg/mL 라미부딘 투여 중 반응 유지 2008.12 78/102 9 pg/mL 라미부딘 투여 중 바이러스 돌파와 라미부딘 내성 → 아데포비어 단독 요법 2009.06 12/18 <12 IU/mL 아데포비어 투여 중 바이러스 반응 유지 2012.01 29/36 254 IU/mL 아데포비어 투여 중 바이러스 돌파

* 치료 전 및 추적 관찰 기간 동안 e항원 음성 e항체 양성인 상태를 유지하였음.

이 환자에서 임상의가 고려해야 할 점은 다음과 같다. 굵은 색으로 표시된 부분은 2011 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인의 권고사항이며, 근거의 수준은 Table 1과 같다.


1. 항바이러스 치료 중 바이러스 돌파가 나타난 이 환자에서 어떠한 조치를 취할 것인가?

항바이러스 치료 중 혈청 HBV DNA가 가장 낮게 측정된 혈청 수치보다 1 log10 IU/mL 이상 증가하였을
경우를 바이러스 돌파라고 한다. 민감도가 낮은 방법으로 혈청 HBV DNA를 측정하던 과거에는, 이 환자
의 라미부딘 내성 발생 당시처럼 바이러스 돌파가 생화학 돌파(항바이러스 치려 중 정상화 되었던 ALT
가 다시 정상 상한치 이상으로 상승하는 것)와 동시에 나타나는 수도 있었다. 하지만 현재 가장 예민한
혈청 HBV DNA 검출법인 real-time PCR법으로 모니터링 중인 환자에서는 보통 바이러스 돌파가 생화학
돌파에 선행한다.
실제 임상에서 부주의 혹은 고의로, 약물을 제대로 복용하지 않거나 임의로 중단하는 환자가 드물지 않음
은 주지의 사실이다. 환자의 약제 순응도를 우선 확인 후 규칙적인 약제 복용에도 불구하고 바이러스 돌
파가 발생한 경우에는 항바이러스 내성검사를 한다 (A1).


2. 항바이러스 내성검사 결과 아데포비어 내성(N236T)이 검출되었다(라미부딘 내성은 검출되지 않음). 항바이러스 치료제를 변경해야 하는가?

바이러스 돌파가 발생한 환자에서 유전자형 내성(항바이러스제에 내성을 보이는 돌연변이 바이러스가 환자의 혈청에서 발견되는 것)이 확인될 경우, 추가적인 임상적 악화가 발생하기 전에 조기에 항바이러스 치료 방침을 변경하는 것이 필요하다. 바이러스 부하가 높아 질수록 생화학적 돌파의 가능성이 높아지며, 후속 항바이러스제에 대한 반응도 불량하며, 추가적인 내성 발생률도 높다. 내성치료는 바이러스 돌파가 관찰되고 유전자형 내성이 확인되면 가급적 빨리 시작한다 (A1).
항바이러스제를 투여 중인 환자에서는 real-time PCR법에 의한 혈청 HBV DNA 검사를 시행할 것이 권장
된다. 혈청 HBV DNA 측정에 최근에 가장 추천되고 많이 사용되고 있는 방법은 real-time PCR법으로, 넓
은 측정 범위(10-108IU/mL)와 높은 민감도를 보인다. 혈청 HBV DNA 검사의 단위는 IU/mL로 표준화하는
것이 세계적인 추세이고, 1 IU/mL은 약 5.6 copies/mL이다. 이 환자의 경우에도 라미부딘 내성 발생 당시
좀 더 예민한 방법으로 혈청 HBV DNA를 측정하는 것이 가능하였다면, 내성의 조기 발견과 적절한 조치
로 생화학 돌파를 피하고, 추가적인 약제 내성 발생 가능성도 낮출 수 있었으리라고 생각된다.

3. 다음 항바이러스제로는 어떠한 약물을 투여할 것인가?

항바이러스 내성 치료의 일반적인 원칙으로 추가적인 내성 발생을 막기 위해 연속적인 단일 약제처방을 피해야 하고 교차 내성을 고려하여 nucleoside 약제 (라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어) 한가지와 nucleotide 약제 (아데포비어, 테노포비어) 한가지를 병합 치료할 것을 권장한다 (A1).
이 환자의 이번 내성 검사에서 라미부딘 내성 바이러스가 검출되지는 않았지만, 이 환자에게 라미부딘을
추가하면 잠복해 있던 라미부딘 내성 바이러스의 급속한 재증식으로 인해 치료에 대한 반응이 불량할 것이 예견되므로 라미부딘 병합 투여는 권장되지 않는다. 항바이러스제 1종만 인정이 되는 우리나라 현 상황에서, 아데포비어를 중단하고 엔테카비어 1 mg 단독요법을 시행하고 싶은 마음이 들 수도 있겠지만, 이 경우 엔테카비어에 대한 내성 발생률이 매우 높으므로 권장되지 않는다.

라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 사용했던 경우, 다음과 같은 치료를 고려할 수 있다.
1) 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 nucleoside 유사체 (라미부딘 또는 엔테카비어 1 mg)를 병합
한다. (B1).
2) 아데포비어에 엔테카비어 1 mg 추가를 고려한다 (B2). 테노포비어가 아직 국내에서 시판되지 않은
상태 이므로 이 환자에서는 아데포비어와 엔테카비어 1 mg 병용 요법을 시행하였다. 

4. 위에서 언급되지 않은 약제별 내성 치료 권고 사항은? (2011년 대한간학회 만성B형간염 진료가이드라인 참조)

첫째, 라미부딘 내성발생시
1) 라미부딘에 아데포비어를 추가한다 (A1).
2) 라미부딘에 테노포비어를 추가한다 (B1).
3) 라미부딘을 중단하고 아데포비어 혹은 테노포비어와 다른 nucleoside 유사체를 병합 투여한다 (C1).
4) 테노포비어로 대체를 고려한다 (B2).
5) 간기능이 양호한 환자의 경우 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여를 신중히 고려할 수 있다 (B2).

둘째, 텔레부딘/클레부딘 내성발생시
1) 라미부딘 내성 발생시 치료 방법에 준한다 (C1). 

셋째, 아데포비어 내성 (초치료로 아데포비어를 사용했던 경우) 발생시
1) 아데포비어를 중단하고 테노포비어와 nucleoside 유사체 (라미부딘 또는 엔테카비어)를 병합한다 (B1).
2) Nucleoside 유사체를 추가를 고려한다. 이때 rtA181T 변이가 관찰되는 경우는 엔테카비어 병합이 선호
된다 (C1). 

넷째, 엔테카비어 내성발생시
1) 엔테카비어 내성에 대한 치료로 nucleotide 유사체 (아데포비어 또는 테노포비어)를 추가한다 (B1).

다섯째, 다약제 내성 발생시
1) 테노포비어와 엔테카비어 1mg 병합 치료를 고려한다 (B1).
2) 아데포비어와 엔테카비어 1mg 병합 치료를 고려할 수 있다 (B2). 

 

Quality of evidence Criteria High (A) Further research is unlikely to change confidence in the estimate of the clinical effect Moderate (B) Further research may change confidence in the estimate of the clinical effect Low (C) Further research is very likely to impact confidence on the estimate of clinical effect Strength of recommendation Criteria Strong (1) Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of the evidence, presumed patient-important outcomes, and cost Weak (2) Variability in preferences and values, or more uncertainty. Recommendation is made with less certainty, higher cost or resource consumption

(성균관의대 삼성서울병원 소화기내과 최문석)